Изониазид — это основное бактерицидное средство первого ряда, ключевой компонент всех схем лечения туберкулеза (как активного, так и латентной инфекции). Его эффективность и риск развития побочных эффектов (прежде всего гепатотоксичности и периферической нейропатии) тесно связаны с концентрацией в крови и индивидуальной скоростью метаболизма, которая генетически детерминирована (активность фермента N-ацетилтрансферазы 2 - NAT2).

Основная цель: Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) и фармакокинетическая оптимизация. Определение концентрации изониазида проводится для:

• Индивидуализации дозы с учетом фенотипа ацетилирования пациента («быстрые», «медленные» или промежуточные ацетиляторы) для достижения эффективных и безопасных концентраций.

• Оценки риска гепатотоксичности, которая чаще возникает у «медленных» ацетиляторов из-за кумуляции препарата, и периферической нейропатии, риск которой выше у «быстрых» ацетиляторов (из-за образования большего количества токсичных метаболитов).

• Диагностики причин неэффективности лечения (субтерапевтические концентрации) у «быстрых» ацетиляторов, особенно при приеме препарата 1 раз в неделю.

• Контроля терапии у пациентов с высоким риском: с ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, нарушением функции печени или почек, недоеданием.

Показания к назначению:

Пациенты с высоким риском токсичности или неэффективности лечения:

• С клиническими признаками гепатотоксичности или нейропатии на фоне приема изониазида.

• С известным или подозреваемым фенотипом «быстрого» или «медленного» ацетилирования.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, недоеданием.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

Отсутствие ожидаемого клинического или бактериологического ответа на стандартную терапию туберкулеза.

Лечение резистентных форм туберкулеза в составе индивидуальных схем.

Превентивная терапия латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) у пациентов из групп риска.

Научно-исследовательские цели и оценка фармакокинетики в особых популяциях.

Ограничения при интерпретации:

Интерпретацию проводит врач-фтизиатр, желательно в сотрудничестве с клиническим фармакологом.

Целевые концентрации и фенотип ацетилирования:

• Пиковая концентрация (Cmax), измеряемая через 2 часа после приема: Эффективный диапазон составляет 3–5 мкг/мл.

• Концентрации ниже 1 мкг/мл (через 2 часа) у «быстрых» ацетиляторов ассоциированы с риском неэффективности.

• Концентрации выше 6 мкг/мл (особенно при однократном суточном приеме) у «медленных» ацетиляторов увеличивают риск гепатотоксичности.

Критически важно время взятия пробы. Для фармакокинетической оценки чаще всего используется определение концентрации через 2 часа после приема дозы (C2), как суррогатный маркер пиковой концентрации и экспозиции (AUC).

Необходимость комплексной оценки. Результат должен интерпретироваться вместе с данными о фенотипе/генотипе NAT2, функции печени (АЛТ, АСТ) и клинической картине.

Метод ВЭЖХ-МС обеспечивает максимальную специфичность, позволяя точно определить изониазид и, при необходимости, его ключевые метаболиты (например, ацетилированный изониазид), что важно для оценки скорости ацетилирования.